Përshkrim i sëmundjes
Sëmundja kronike granulomatoze është një çrregullim që shkakton keqfunksionimin e sistemit imunitar, duke rezultuar në një formë të mungesës së imunitetit të lindur. Sistemi imunitar i pacientëve të tillë nuk është në gjendje të mbrojë trupin nga pushtuesit e huaj si bakteret dhe kërpudhat. Individët me sëmundje kronike granulomatoze mund të kenë infeksione të përsëritura bakteriale dhe kërpudhore. Te njerëzit e tillë mund të formohen gjithashtu zona të izoluara të inflamacionit (granuloma) në inde të ndryshme që mund të rezultojnë në dëmtim gradual të atyre indeve . Tiparet e sëmundjes kronike granulomatoze zakonisht shfaqen fillimisht në fëmijëri, megjithëse disa individë nuk shfaqin simptoma deri më vonë në jetë.
Njerëzit me sëmundje kronike granulomatoze zakonisht kanë të paktën një infeksion serioz bakterial ose fungal çdo 3 deri në 4 vjet. Mushkëritë janë zona më e shpeshtë e infeksionit; pneumonia është një tipar i zakonshëm i kësaj gjendjeje. Individët me sëmundje kronike granulomatoze mund të zhvillojnë një lloj pneumonie kërpudhore, të quajtur pneumoni ‘’mulch’’, e cila shkakton ethe dhe gulçim pas ekspozimit ndaj materialeve organike të kalbura si sanë ose gjethe. Ekspozimi ndaj këtyre materialeve organike dhe kërpudhave të shumta të përfshira në dekompozimin e tyre bën që njerëzit me sëmundje kronike granulomatoze të zhvillojnë infeksione mykotike në mushkëri. Zona të tjera të zakonshme të infeksionit te njerëzit me sëmundje kronike granulomatoze përfshijnë lëkurën, mëlçinë dhe nyjet limfatike .
Inflamacioni mund të ndodhë në shumë zona të ndryshme të trupit te njerëzit me sëmundje kronike granulomatoze. Më së shpeshti, granulomat ndodhin në traktin gastrointestinal dhe në traktin gjenitourinar . Në shumë raste, muri i zorrëve është i përflakur, duke shkaktuar një formë të sëmundjes inflamatore të zorrëve që ndryshon në ashpërsi, por që mund të çojë në dhimbje stomaku, diarre, jashtëqitje të përgjakshme, të përziera dhe të vjella. Zona të tjera të zakonshme të inflamacionit te njerëzit me sëmundje kronike granulomatoze përfshijnë stomakun, zorrën e trashë dhe rektumin, si dhe gojën, fytin dhe lëkurën. Përveç kësaj, granuloma brenda traktit gastrointestinal mund të çojë në prishjen e indeve dhe prodhimin e qelbës (abscese). Inflamacioni në stomak mund të parandalojë kalimin e ushqimit në zorrë (obstruksion i stomakut), duke çuar në paaftësi për të tretur ushqimin. Këto probleme me tretjen shkaktojnë të vjella pas ngrënies dhe humbje peshe. Në traktin gjenitourinar, inflamacioni mund të ndodhë në veshka dhe fshikëz. Inflamacioni i nyjeve limfatike (limfadeniti) dhe i palcës së eshtrave (osteomyelitis), të cilat të dyja prodhojnë qeliza imune, mund të çojnë në dëmtim të mëtejshëm të sistemit imunitar.
Rrallëherë, njerëzit me sëmundje kronike granulomatoze zhvillojnë çrregullime autoimune, të cilat ndodhin kur sistemi imunitar keqfunksionon dhe sulmon indet dhe organet e trupit. Episodet e përsëritura të infeksionit dhe inflamacionit reduktojnë jetëgjatësinë e individëve me sëmundje kronike granulomatoze; megjithatë, me trajtim, shumica e individëve të prekur jetojnë në moshën e rritur të mesme deri në fund.
Shkaqet
Mutacionet në gjenin CYBA , CYBB , NCF1 , NCF2 ose NCF4 mund të shkaktojnë sëmundje kronike granulomatoze. Ka pesë lloje të kësaj gjendje që dallohen nga gjeni që është i përfshirë. Proteinat e prodhuara nga gjenet e prekura janë pjesë (nënnjësi) e një kompleksi enzimorë të quajtur NADPH oksidazë, i cili luan një rol thelbësor në sistemin imunitar. Në mënyrë të veçantë, oksidaza NADPH është kryesisht aktive në qelizat e sistemit imunitar të quajtura fagocite. Këto qeliza kapin dhe shkatërrojnë pushtuesit e huaj si bakteret dhe kërpudhat. Brenda fagociteve, oksidaza NADPH është e përfshirë në prodhimin e një molekule toksike të quajtur superoksid. Superoksidi përdoret për të gjeneruar substanca të tjera toksike, të cilat luajnë një rol në vrasjen e pushtuesve të huaj dhe parandalimin e riprodhimit të tyre në trup dhe shkaktimin e sëmundjes. NADPH oksidaza mendohet gjithashtu se rregullon aktivitetin e qelizave imune të quajtura neutrofile. Këto qeliza luajnë një rol në rregullimin e përgjigjes inflamatore për të optimizuar shërimin dhe për të zvogëluar dëmtimin e trupit.
Mutacionet në gjenet CYBA , CYBB , NCF1 , NCF2 dhe NCF4 rezultojnë në prodhimin e proteinave të tilla me sasi jo të mjaftueshme ose me prodhimin e proteinave të tilla të cilat kanë pak ose aspak funksion. Mutacionet në gjenet që shkaktojnë sëmundje kronike granulomatoze që parandalojnë prodhimin e ndonjë proteine funksionale emërtohen “0”. Për shembull, mutacionet në gjenin CYBB që çojnë në mungesë të zinxhirit beta funksional emërtohen CYBB 0 . Mutacionet që çojnë në një ulje të sasisë së proteinave të prodhuara emërtohen “-“, për shembull, CYBB – .
Pa asnjë nga nën-proteinat e saj, oksidaza NADPH nuk mund të funksionojë siç duhet. Si rezultat, fagocitet nuk janë në gjendje të vrasin pushtuesit e huaj dhe aktiviteti i neutrofileve nuk është i rregulluar siç duhet. Mungesa e NADPH oksidazës i bën individët e prekur të ndjeshëm ndaj shumë llojeve të infeksionit dhe të prirur për shfaqje të inflamacionit të tepruar. Disa njerëz me sëmundje kronike granulomatoze nuk kanë një mutacion të identifikuar në asnjë prej këtyre gjeneve. Nuk dihet shkaku i gjendjes së këtyre personave.
Kur sëmundja kronike granulomatoze shkaktohet nga mutacione në gjenin CYBB , gjendja trashëgohet në një model recesiv të lidhur me kromozomin X. Gjeni CYBB ndodhet në kromozomin X, i cili është një nga dy kromozomet seksuale. Tek meshkujt (të cilët kanë vetëm një kromozom X), një kopje e ndryshuar e gjenit në secilën qelizë është e mjaftueshme për të shkaktuar manifestimin e sëmundjes. Tek femrat (të cilat kanë dy kromozome X), do të duhej të ndodhte një mutacion në të dyja kopjet e gjenit për të shkaktuar çrregullimin. Për shkak se nuk ka gjasa që femrat të kenë dy kopje të ndryshuara të këtij gjeni, meshkujt preken nga çrregullimet recesive të lidhura me X kromozomin shumë më shpesh sesa femrat. Një karakteristikë e trashëgimisë së lidhur me X kromozomin është se baballarët nuk mund t’ua kalojnë bijve të tyre tipare të lidhura me X. Rrallë, femrat me një kopje të ndryshuar të gjenit CYBB kanë simptoma të lehta të sëmundjes kronike granulomatoze, të tilla si një rritje e shpeshtësisë së paraqitjes së infeksioneve bakteriale ose kërpudhore.
Kur sëmundja kronike granulomatoze shkaktohet nga mutacionet e gjeneve CYBA , NCF1 , NCF2 ose NCF4 , gjendja trashëgohet në një model autosomik recesiv , që do të thotë që të dy kopjet e gjenit në secilën qelizë kanë mutacione. Prindërit e një individi me një gjendje autosomale recesive mbajnë secili një kopje të gjenit të mutuar, por ata zakonisht nuk tregojnë shenja dhe simptoma të gjendjes. Burrat dhe gratë preken në mënyrë të barabartë nga kushtet autosomale recesive.
Etiologjia
NADPH oksidaza (NOX) është një kompleks multimerik i përbërë nga enzima të familjes NOX. NOX luan një rol kryesor në formimin e anionit superoksid (O-), duke shpenzuar NADPH në proces. Formimi i anionit superoksid është kritik në vrasjen e mikroorganizmave në leukocitet fagocitare.
E identifikuar për herë të parë në vitet 1950, sëmundja kronike granulomatoze është një gjendje mjekësore e rrallë e përshkruar si një seri infeksionesh të përsëritura kërcënuese për jetën. Rezultati përfundimtar është paaftësia e fagociteve, si neutrofilet, monocitet dhe makrofagët, për të shkatërruar disa microbe.
Familja NOX (NOX1-5) ka veti të ruajtura strukturore, të cilat lejojnë aktivitetin katalitik. Çdo homolog përfshin 6 deri në 7 domene transmembranore, me 2 njësi heme në rajonin N-terminal që përmbajnë mbetje histidine dhe një vend lidhës NADPH në C-terminalin citoplazmatik. Izoformat përbëjnë një kompleks multimerik, i karakterizuar nga një nënnjësi katalitike bërthamore me 5 nënnjësi rregullatore. Izoforma NOX2 më së shpeshti implikohet në sëmundjen kronike granulomatoze.
Normalisht, fagocitet sintetizojnë speciet reaktive të oksigjenit përmes NADPH oksidazës. Superoksidi është një molekulë e fuqishme dhe gjenerohet brenda fagozomit që ka përfshirë apo kapur një mikroorganizëm. NADPH oksidaza përbëhet nga 5 nënnjësi, 3 citosolike (p47phox, p67phox dhe p40phox) dhe 2 njësi membranore (gp91phox dhe p22phox). Pas aktivizimit, komponentët citosolikë migrojnë pas rekrutimit të Rac1/2 në gp91phox. Pasi të gjitha nën-njësitë e oksidazës NADPH dhe Rac 1/2 kombinohen, ato përbëjnë enzimën e formuar plotësisht dhe bëhen aktive.
Nën-njësia gp91phox luan një rol kryesor në transferimin e elektroneve nga NADPH dhe bashkimin e tyre me oksigjenin molekular brenda fagozomit, nëpërmjet hemit dhe flavin adenine dinukleotidit (FAD). Kjo formon një anion superoksidi të parakohshëm, i cili më pas mund të krijojë molekula të tjera reaktive, duke përfshirë peroksidin e hidrogjenit nëpërmjet superoksid dismutazës dhe acidit hipoklorik (nëpërmjet mieloperoksidazës), radikaleve hidroksil dhe aminave dytësore, të cilat mund të vrasin në mënyrë efikase mikroorganizmat.
Membrana e jashtme e qelizës fagocitare duke u bashkuar me bakteret çon në formimin e vezikulave intraqelizore, ku superoksidi dhe produktet me prejardhje nga oksigjeni mundësojnë fluksin e kaliumit dhe një rritje të pH brenda fagozomit. Pas kësaj, aktivizimi i proteazave të granulave si elastaza, proteinaza 3 dhe katepsina G çon në shkatërrimin e mikroorganizmave të gëlltitur. Këto molekula oksigjenike reaktive mund të krijojnë ndërmjetës toksikë me reaktivitet të shtuar. Komponimet reaktive dhe enzimat formojnë së bashku një mjedis shumë toksik që mund të vrasë pothuajse të gjithë patogjenët. Rrjedhimisht, pacientët me sëmundjen kronike granulomatoze që kanë prodhim të dëmtuar të këtyre molekulave reaktive oksigjenike nuk mund të vrasin drejtpërdrejt ose tërthorazi patogjenë të caktuar në mënyrë efektive.
Studimet raportojnë se pacientët me këtë gjendje shëndetësore nuk janë në gjendje të theksojnë kurthet jashtëqelizore të neutrofileve, të cilat janë të përfshira në vrasjen e baktereve dhe kërpudhave, për shkak të formimit të reduktuar të peroksidit të hidrogjenit. Studime të tjera sugjerojnë se kjo rezulton në eferocitozë të reduktuar, një proces ku fagocitet heqin qelizat inflamatore apoptotike dhe, rrjedhimisht, këto defekte mund të kontribuojnë në inflamacionin granulomatoz të vërejtur shpesh në pacient të tillë.
Sëmundja granulomatoze kronike lind nga mutacionet që rezultojnë në humbjen ose inaktivizimin funksional të nënnjësive komplekse të oksidazës NADPH. Ekzistojnë gjene të ndryshme të lidhura me 5 përbërësit e oksidazës NADPH dhe mutacione në gjenet gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox ose p40phox në kompleksin e oksidazës NADPH, që përbëjnë shumicën e fenotipeve të sëmundjen granulomatoze kronike. Shumica e mutacioneve janë autosomale recesive, por vetëm varianti NOX2 është recesiv i lidhur me X kromozomin. Gjeni NOX2 (gp91phox) është i koduar nga CYBB (citokrom b (-245), nënnjësia beta), e cila ndodhet në kromozomin X. Përafërsisht 70 për qind e pacientëve kanë variantin CYBB, i cili përbën prevalencën më të madhe të kësaj semundje te meshkujt. Gjeni p47phox, i koduar nga NCF1, përbën 25% të rasteve për shkak të një fshirjeje guanine-timine në ekzonin 2. Mutacionet e tjera përbëjnë 10% të rasteve të mbetura.
Në disa raste, mutacionet e bëjnë oksidazën NADPH pjesërisht të paprekur, dhe rrjedhimisht, fenotipi i sëmundjes është më pak i rëndë. Sidoqoftë, kjo varet kryesisht nga gjeni i mutuar, lloji i mutacionit dhe pozicioni i mutacionit brenda gjenit. Në përgjithësi, mutacionet e gjenit NCF1 çojnë në forma më të lehta të sëmundjes.
Epidemiologjia
Sëmundja kronike granulomatoze vlerësohet të ndodhë në 1 në 200,000 deri në 250,000 njerëz në mbarë botën. Po ashtu sëmundja granulomatoze kronike ndodh në 1 në çdo 200,000 lindje të gjalla në Shtetet e Bashkuara. Për shkak të mutacionit të gjenit të lidhur me kromozomin X, afërsisht 80% e pacientëve janë meshkuj. Shkalla e incidencës është pothuajse identike midis grupeve etnike dhe racore, dhe afërsisht një e treta e mutacioneve të lidhura me X ndodhin de-novo. Në kulturat ku martesa familjare është e zakonshme, nëntipi autosomik recesiv i sëmundjes është më i zakonshëm se format recesive të lidhura me X kromozomin, dhe normat e përgjithshme të incidencës janë më të larta. Fëmijët me variantin e lidhur me X kromozomin të sëmundjes granulomatoze kronike priren të kenë një fillim më të hershëm dhe të vuajnë nga një çrregullim më i rëndë se forma autosomale recesive
Patofiziologjia
Sëmundja granulomatoze kronike ndodh për shkak të dështimit të leukociteve fagocitare të pacientit për të vrarë patogjenë të ndryshëm për shkak të NADPH oksidazës së dëmtuar. Kjo përfundimisht çon në formimin e dobët të molekulave reaktive oksigjenike, molekula kyçe në shkatërrimin e mikrobeve. Më së shpeshti, të pacientët shfaqet pneumoni zakonisht për shkak të organizmave katalazë pozitivë. Katalaza është një enzimë që mund të çaktivizojë peroksidin e hidrogjenit që prodhohet nga disa baktere dhe kërpudha. Besohet se pacientët me këtë gjendje shëndetësore mund të përdorin peroksid hidrogjeni të prodhuar nga mikrobet katalazë-negative për të formuar oksidantë reaktivë dhe, rrjedhimisht, për të anashkaluar defektin e brendshëm të sëmundjes granulomatoze kronike. Megjithatë, organizmat katalazë pozitivë kanë një prirje më të madhe për të infektuar pacientët e tillë pasi fagocitet nuk mund të rrëmbejnë prodhimin mikrobial të peroksidit të hidrogjenit.
Historia klinike
Fëmijët me sëmundjen granulomatoze kronike vuajnë nga infeksione të shumta të përsëritura bakteriale dhe kërpudhore. Simptomat zakonisht fillojnë brenda 2 viteve të para të jetës; megjithatë, disa përjetojnë simptoma më vonë në jetë. Mosha mesatare e diagnozës së saj është 2.5 deri në 3 vjeç. Në pacientët me një gjendje më të lehtë të sëmundjes, diagnoza e parë mund të ndodh deri në fëmijërinë vonë ose moshën e rritur.
Infeksionet shpesh ndodhin në organet e ekspozuara ndaj mjedisit të jashtëm, duke përfshirë mushkëritë, traktin gastrointestinal dhe lëkurën, si dhe në nyjet limfatike që kullojnë këto zona. Shumë organe të tjera mund të preken gjithashtu nga përhapja e vazhdueshme ose hematogjene, duke përfshirë mëlçinë, kockat, veshkat dhe trurin.
Pacientët gjithashtu përjetojnë probleme të tjera në sistemet e organeve të përfshira në mbrojtjen e trupit nga hyrja e mikroorganizmave nga mjedisi i jashtëm. Më të zakonshmet përfshijnë lëkurën, gingivat, mushkëritë, nyjet limfatike, traktin gastrointestinal, mëlçinë dhe shpretkën. Shumica e pacientëve përjetojnë simptomat e tyre të para gjatë vitit të parë të jetës, duke përfshirë infeksionet, dermatitin, komplikimet gastrointestinale (obstruksion ose diarre të përhershme të përgjakshme nga koliti). Komplikimet specifike përfshijnë venopatinë e portës, absceset e mëlçisë, hepatomegalinë, ngushtimet e uretrës, infeksionet e traktit urinar, ndryshimin e funksionit të veshkave, keratitin, periodontitin, gingivitin, hipertrofinë e gingivave, lupusin diskoid, fotosensitivitetin, vaskulitin, sëmundjet kronike të frymëmarrjes, artrodiopatinë, itopatitet dhe sëmundjet kronike të frymëmarrjes dhe vonesë e rritjes. Mund të ketë gjithashtu një lidhje me sëmundjen granulomatoze kronike të lidhur me X kromozomin dhe sindromën McLeod për shkak të fshirjes së gjeneve të antigjeneve të eritrociteve Kell që çojnë në anemi hemolitike, neuroakantocitozë, rritje të fosfokinazave të kreatininës dhe manifestime të sistemit nervor periferik dhe qendror me fillim të vonshëm. Paraqitja klinike është shumë e ndryshueshme, me disa që vuajnë nga komplikime të shumta dhe të tjerët të cilët kanë pak simptoma. Rëndësia e kësaj çështjeje është që pacientët e tillë duhet të vlerësohen për fenotipin e tyre Kell, me qellim për të shmangur reagimet serioze të transfuzionit.
Infeksionet në pacientët me sëmundjen granulomatoze kronike janë zakonisht nga organizmat katalazë pozitivë, zakonisht Staphylococcus aureus , kompleksi i cepacia Burkholderia ( Pseudomonas ) , Serratia marcescens dhe speciet Nocardia . Speciet Aspergillus janë agjentët më të zakonshëm infektivë mykotikë. Infeksionet nga Bacillus Calmette-Guerin (BCG) janë një problem për pacientët që kanë marrë vaksinat BCG dhe që jetojnë në zona endemike të tuberkulozit. Absceset e lëkurës dhe limfadeniti janë llojet e tjera më të zakonshme të infeksionit, por disa pacientë përjetojnë gjithashtu celulit, impetigo, osteomielit, bakteremi dhe adenit. Lloje të tjera të zakonshme mikrobike përfshijnë Escherichia coli, speciet Klebsiella dhe speciet Candida .
Në disa raste, pacientët e tillë nuk zhvillojnë infeksione të dukshme piogjene; në vend të kësaj, zhvillohet inflamacioni kronik. Rrjedhimisht, formohen granuloma, e cila është një shenjë dalluese e këtij çrregullimi, duke shkaktuar simptoma të obstruksionit të traktit biliar, fshikëzës, gastrointestinal, uteropelvik ose bronkeve. Trakti gastrointestinal dhe gjenitourinar janë më problematikët, por nga granulomat preken edhe retina, mëlçia, mushkëritë dhe kockat. Arsyeja e saktë e formimit të granulomës është e panjohur. Megjithatë, besohet se qelizat përgjegjëse janë të paaftë për të çarmatosur sinjalet kemotaktike dhe inflamatore, dhe, si rezultat, inflamacioni nuk qetësohet dhe dukshëm vazhdon.
Në nivel qelizor, sëmundja granulomatoze kronike mund të diagnostikohet duke matur kapacitetin e leukociteve fagocitare për të formuar superoksid ose peroksid hidrogjeni. Granulocitet neutrofile zakonisht përdoren për të zbuluar aktivizimin e NADPH oksidazës në qeliza. Për më tepër, analizat e NADPH oksidazës përfshijnë analizën e reduktimit të citokromit c dhe analizën e reduktimit të tetrazolit nitroblu, të cilat të dyja matin superoksidin. Ekzistojnë analiza të tjera për të matur peroksidin e hidrogjenit, duke përfshirë analizën e dihidrorodaminës-123 (DHR) dhe analizën Amplex Red. Ndonëse historia klinike mund të ndihmojë në përcaktimin e modelit të trashëgimisë gjenetike të pacientit, testimi gjenetik mund të identifikojë me siguri mutacionet gjenetike.
Trajtimi
Kur ky çrregullim u identifikua për herë të parë, fëmijët e prekur ishin të sigurt se do të vdisnin, por tani kjo sëmundje mund të menaxhohet dhe ka një shkallë të lartë mbijetese. Menaxhimi i saj bazohet në 3 parime:
1) profilaksia antibakteriale dhe antifungale gjatë gjithë jetës,
2) diagnostikimi i hershëm i infeksionit dhe
3) menaxhimi agresiv i komplikimeve infektive.
Globalisht, terapia përfshin trimetoprim-sulfametoksazol dhe itraconazol. Disa vende shtojnë gjithashtu terapi interferon-gama. Megjithatë, kjo terapi nuk pranohet universalisht. Ky kombinim trajtimesh mund të zvogëlojë infeksionet e rënda. Pos kësaj po ashtu, më së miri është të shmangen vaksinat bakteriale të gjalla.
Trajtimi i infeksioneve akute duhet të fillojë herët dhe të përfshijë përcaktimin e saktë të agjentit infektiv ndërlikues dhe përzgjedhjen e antibiotikëve ose terapive antifungale. Terapia e hershme dhe agresive është thelbësore në parandalimin e përhapjes së infeksionit. Duhet të përdoren procedura shtesë diagnostikuese për të identifikuar mikroorganizmin për infeksionet që nuk i përgjigjen terapisë brenda 24 deri në 48 orëve. Për infeksionet fungale, terapia antifungale duhet të fillohet përpara se të konfirmohet diagnoza. Heqja kirurgjikale e infeksioneve kërpudhore refraktare mund të jetë gjithashtu e nevojshme. Glukokortikoidet orale zakonisht përshkruhen për manifestimet inflamatore të sëmundjes granulomatoze kronike. Përdorimi i frenuesve alfa të faktorit të nekrozës së tumorit në pacientët e tillë mund të shoqërohet me infeksione me rrezik të lartë dhe përgjithësisht nuk rekomandohet.
Transplantimi i qelizave hematopoietike është i vetmi trajtim kurativ i qëndrueshëm. Bërja e një diagnoze të shpejtë është e rëndësishme për të identifikuar nëse ky lloj tranplantimi është i mundur. Te pacientët që i janë nënshtruar asaj, shkalla e suksesit është më e lartë tek të rinjtë dhe individët pa sëmundje shoqëruese. Në fund të fundit, vendimi për t’iu nënshtruar transplantimit të qelizave hematopoietike varet nga prognoza, disponueshmëria e donatorëve, aksesi në transplantim dhe preferencat e pacientit.
Pacientët pa një donator të përputhshëm me HLA mund të jenë kandidatë për terapi gjenetike. Terapia gjenetike gjithashtu mund të jetë e përshtatshme për pacientët e tillë pasi sëmundja shpesh rezulton nga defekte të vetme gjenetike. Ky proces përfshin transferimin e qelizave staminale dhe paraardhëse autologe hematopoietike (HSPC) nga vektorët retroviral dhe integrimin e tyre gjysmë të rastësishëm në gjenom. Vektorët retroviralë ofrojnë gjene normale për të rindërtuar aktivitetin e NADPH oksidazës në qelizat e mangëta. Deri më tani, suksesi i terapisë gjenetike ka qenë i kufizuar. Disa pacientë kanë përjetuar komplikime të rënda, duke përfshirë vdekjen, për shkak të hematopoiezës anormale klonale të shkaktuar nga integrimi i vektorit. Ndërsa teknologjia e riparimit të gjeneve bëhet më e avancuar, redaktimi i ADN-së duke përdorur përsëritjen e shkurtër palindromike/9 të lidhur me CRISPR (CRISPR/Cas9) mund të përdoret për të riparuar gjenet me defekt në rastet me sëmundjen granulomatoze kronike recesive të lidhura me X kromozomin. Kjo metodë e terapisë gjenetike është treguar se rikthen NADPH oksidazën in vitro.
Diagnoza diferenciale
Klinikët që vlerësojnë se pacientët e dyshuar me sëmundjen granulomatoze kronike shpesh marrin në konsideratë po ashtu çrregullime të tjera si fibroza cistike (FC), sindroma e hiperimunoglobulinës E, mungesa e glukoz-6-fosfat dehidrogjenazës (G6PD), mungesa e glutathione sintazës (GS) dhe sëmundja e Crohn.
Pacientët me FC zhvillojnë infeksione komplekse. Megjithatë, këto infeksione zakonisht kufizohen në mushkëri me bronkektazi të konsiderueshme, e cila nuk është e zakonshme në sëmundjen granulomatoze kronike. Pacientët me sindromën e hiperimunoglobulinës E zhvillojnë infeksione të mushkërive me Aspergillus vetëm kur janë të pranishme kistet e mushkërive, zakonisht të padukshme në pacientët me sëmundjen granulomatoze kronike. Këta pacientë kanë gjithashtu nivele të larta IgE, ndërsa pacientët me SGK jo. Mungesa e G6PD shoqërohet me anemi hemolitike dhe mungesa e GS karakterizohet nga anemi hemolitike, rritje e 5-oksoprolinurisë, acidozë metabolike, vonesë mendore dhe manifestime të tjera neurologjike që nuk shihen në SGK. Si mangësitë e G6PD ashtu edhe GS mund të konfirmohen duke treguar mangësi të enzimave përkatëse në qeliza. Sëmundja e Crohn-it shfaqet në mënyrë të ngjashme me kolitin SGK. Megjithatë, Crohn nuk shoqërohet me infeksione të rënda dhe shfaqet pa makrofagë të ngarkuar me lipide, shumë karakteristike për kolitin te SGK. Për më tepër, meqenëse fenotipi I SGK mund të jetë i ndryshueshëm, mund të ngatërrohet edhe me stenozën pilorike, alergjitë ushqimore ose aneminë e mungesës së hekurit.
Menaxhimi i sëmundjes dhe prognoza
Sëmundja kronike granulomatoze (SGK) është një gjendje e rrallë heterogjene e përshkruar si një seri infeksionesh të përsëritura kërcënuese për jetën. Enzimi i dëmtuar te fagocitet, NADPH oksidaza, shkakton sëmundjen. Rezultati përfundimtar është paaftësia e fagociteve si neutrofilet, monocitet dhe makrofagët për të shkatërruar disa mikrobe. Ky çrregullim menaxhohet më së miri nga një hematolog dhe një specialist i sëmundjeve infektive. Ofruesit e kujdesit parësor dhe infermierët mund t’i ndjekin këta pacientë, por rekomandohet shumë komunikimi i hapur me specialistin pasi këta pacientë mund të zhvillojnë shpejt infeksione të ndezura, duke çuar në vdekje. Farmacistët duhet të vlerësojnë medikamentet e përshkruara, të kontrollojnë dozën dhe ndërveprimet medikamentoze dhe të ofrojnë edukimin e pacientit ndaj këtyre barnave. Infermieret administrojnë terapitë e porositura dhe raportojnë ndryshimet në gjendje shëndetësore të pacientit tek ekipi shëndetësor. Këta shembuj tregojnë se si puna ekipore ndërprofesionale do të sjellë rezultate të përmirësuara për pacientët.
Prognoza e SGK po përmirësohet me përparimet në trajtim. Pacientët mund të parandalojnë infeksionin me higjienë të mirë të lëkurës, antimykotikë dhe antibiotikë. Format autosomale recesive të SGK kanë një prognozë më të mirë në krahasim me SGK të lidhur me X kromozomin. Mesatarisht, pacientët me SGK mbijetojnë të paktën 40 vjet, veçanërisht me antimikrobikë profilaktikë afatgjatë. Shpesh një infeksion i rëndë fungal ose bakterial mund të jetë fatal. Aspergillus është infeksioni më i zakonshëm në sistemin e frymëmarrjes dhe është shkaku më i zakonshëm i vdekjes me SGK. Vdekshmëria dhe morbiditeti do të vazhdojnë të ulen ndërsa bëhen përparime në metodat profilaktike dhe terapi të tjera imunomoduluese.
Gjendje të tjera shëndetësore të lidhura me sëmundjen granulomatoze kronike (SGK)
Studimet e shoqatës e të gjithë gjenomin (GWAS) zbuluan një lidhje midis gjeneve që kodojnë njësitë e oksidazës me çrregullime tjera autoimune dhe auto-inflamatore. Variacionet e p67phox që kodon NCF2 dhe p40phox kodues NCF4 janë shoqëruar me lupus eritematoz sistemik (SLE) dhe sëmundjen e Crohn.
Një pjesë e konsiderueshme e pacientëve me SGK (sëmundjen granulomatoze kronike) përjetojnë një formë të sëmundjes inflamatore që i ngjan shumë sëmundjes inflamatore të zorrëve, veçanërisht sëmundjes së Crohn-it. Simptomat mund të variojnë nga diarre e lehtë në gjakderdhje dhe keqpërthithje. Disa pacientë gjithashtu përshkruajnë simptoma të tjera inflamatore kronike, duke përfshirë artritin joinfektiv, gingivitin, korioretinitin ose uveitin, glomerulonefritin dhe rrallë lezione të lëndës së bardhë në tru. Gjenotipi I SGK duket se thekson rrezikun gjenetik standard të lidhur me sëmundjen inflamatore të zorrëve (IBD). Granulomat në kolitin e SGK kanë agregate histiocitare të përcaktuara qartë me inflamacion limfocitar përreth, ndryshe nga granulomat e formuara që shpesh shihen në sëmundjen e Crohn. Kur ngjyrosja për shënuesin makrofag, CD68, sëmundja SGK e zorrëve kishte nivele dukshëm më të ulëta se sëmundja tipike e Crohn. Ndërsa pacientët me kolit granulomatoz i përgjigjen mirë barnave që bëjnë frenim të faktorit alfa të nekrozës së tumorit, siç është infliximab, ata shpesh kanë komplikime të rënda infektive, ndonjëherë fatale, sesa pacientët tipikë me sëmundjen e Crohn. Klinikisht është e rëndësishme të theksohet marrëdhënia midis sëmundjes së Crohn dhe SGK pasi kjo mund të ndikojë në diagnozën dhe opsionet e trajtimit të pacientit.
Ka pasur gjithashtu raporte për një lidhje të lupusit eritematoz diskoid (DLE) me pacientët femra të prekura nga SGK e lidhur me X kromozomin. Besohet se autoantitrupat formohen nga stimulimi i përsëritur antigjenik. Gratë e prekura mund të kenë aktivitet oksidativ normal ose të dëmtuar për shkak të lionizimit. Në mënyrë tipike, 15% deri në 20% e aktivitetit normal të oksidazës është e mjaftueshme për të trajtuar infeksionet. Megjithatë, femrat me më pak se 20% të aktivitetit normal të oksidazës mund të paraqiten me një fenotip të rëndë të SGK. Simptomat e zakonshme përfshijnë skuqje të lëkurës fotosensitive, ulçera orale dhe dhimbje kyçesh. IBD është përshkruar gjithashtu tek gratë me inaktivim të anuar të X kromozomit. Lezionet e tyre lëkurore ngjajnë shumë me lupus eritematoz diskoid (DLE), edhe pse markerët serologjikë për lupus eritematoz sistemik (SLE) janë shpesh negativë. Rekomandohet që femrat me DLE që kanë përjetuar infeksione të përsëritura, veçanërisht qelbësore, ose që kanë një histori familjare të vdekjeve të hershme në fëmijëri, të kontrollohen për SGK duke përdorur testin nitroblue tetrazolium. Megjithatë, edhe pse imuniteti i kompromentuar, barnat imunosupresive si prednizoni janë shpesh të nevojshme për këto kushte autoimune në pacientët me CGD. Studime të mëtejshme janë të nevojshme për të përcaktuar rolet e inaktivizimit të X kromozomit në patologjinë e manifestimeve autoimune dhe inflamatore në bartësit e SGK, pasi shkalla e lionizimit mund të ndryshojë me kalimin e kohës.
Përgatiti dhe përmblodhi:
WWW.STUDENTET.MK
